Le rôle de l’inflammation de bas grade dans l’athérosclérose et les cancers du poumon : résultats de l’étude CANTOS
Anti-inflammatory therapy with canakinumab in atherosclerosis disease.
Ridker PM et al. NJEM 2017;377:1119-32. DOI: 10.1056/NEJMoa1707914
Effect of interleukin-1 inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo controlled trial
Ridker PM et al. Lancet 2017; 390: 1833-42. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32247-X
Analyse commentée par Pr Korng EA
Justificatifs et Objectifs
Le rôle de l’inflammation, indépendamment ou associé à l’élévation du cholestérol, dans la physiopathogénie de l’athérosclérose est suggéré par de nombreuses études mais jamais démontré. Par ailleurs, les cristaux de cholestérol sont capables d’activer la production de l’interleukine (IL)-1β mature et active, cytokine clé de l’inflammation, via l’activation d’un complexe protéique appelé inflammasome NLRP3. Les résultats de l’étude CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study) [1] malgré quelques limites démontrent l’importance de l’inflammation, indépendamment du LDL cholestérol, dans la survenue des événements cardiovasculaires (CV).
Méthodes
L’étude CANTOS est un essai multicentrique contrôlé randomisé contre placebo évaluant trois doses de canakinumab (50-150 et 300 mg SC/3mois) chez des patients à haut risque d’événement CV défini par un antécédent d’infarctus du myocarde (IDM) et une inflammation de bas grade avec un taux de CRP ultrasensible supérieur à 2 mg/l. La dose de 50 mg a été ajoutée à la demande de la FDA après inclusion de 741 patients. L’essai était sponsorisé par Novartis avec implication de médecins et statisticiens de l’industriel. L’objectif principal de l’étude était la survenue du premier événement CV : IDM, accident vasculaire cérébral (AVC) et décès CV. Les objectifs secondaires étaient l’analyse séparée des 3 composants de l’objectif principal et la survenue d’angine instable nécessitant une revascularisation et une hospitalisation, la mortalité globale quelle que soit la cause et la survenue d’un diabète de type 2 chez des patients intolérants aux hydrates de carbone à l’initiation de l’étude.
Résultats
10 061 patients (âge moyen 61 ans, 25,7 % de femmes) ont été inclus. Le taux de CRPus moyen était de 4,2 mg/l et le taux moyen de LDL cholestérol de 0,82 g/L (2,13 mmol/l). Le suivi moyen était de 3,7 années. A 48 mois, le canakinumab diminuait de façon dose dépendante l’inflammation avec une réduction de 43 % de la CRPus et de l’IL-6 par rapport à l’état basal sans modifier le taux du LDL cholestérol. Cependant, le taux moyen du LDL cholestérol des patients qui étaient tous sous statine correspondait aux recommandations des sociétés cardiovasculaires. Seule la dose de 150 mg de canakinumab diminuait de façon significative les événements CV de l’objectif principal avec un HR à 0,85 [IC 95 % 0,74-0,98] et l’objectif secondaire avec un HR à 0,83 [IC 95 % 0,73-0,95]. Le traitement par canakinumab était associé à une neutropénie et thrombopénie plus importante. Le nombre total de décès et les décès CV étaient identiques entre les groupes canakinumab et le placebo. Les patients sous canakinumab avaient une surmortalité par infection sévère (taux d’incidence de 0,31 pour 100 patients-année vs 0,18 dans le groupe placebo). Les patients décédés par infection étaient plus âgés et avaient plus souvent du diabète.
Et de façon inattendue, la mortalité par cancer diminuait dans le groupe canakinumab. Ces résultats ont ainsi fait l’objet d’une analyse en sous-groupe et publié dans un autre journal majeur [2]. Les objectifs du second travail étaient d’évaluer l’incidence et la mortalité des cancers entre les deux groupes de patients (traitement par canakinumab vs placebo). Les patients qui ont développé un cancer pendant la période de suivi avaient initialement une inflammation plus importante (CRPus 6,0 vs 4,2 mg/l, IL6 3,2 vs 2,6 ng/L). Le traitement par canakinumab a diminué cette inflammation. La mortalité globale était plus faible dans le groupe canakinumab avec un effet significatif dans le groupe 300 mg (HR 0,49 IC95% 0.31-0.75, p < 0,001). L’incidence et la mortalité des cancers pulmonaire étaient significativement diminuées avec, respectivement, un HR à 0,33 (IC,95 % 0,18-0,59,
p < 0,0001) et à 0,23 (IC,95 % 0,10-0,54, p = 0,002). Cet effet protecteur prédominant sur l’incidence et la mortalité des cancers pulmonaires pourrait être lié au rôle plus important de l’inflammation chronique dans la survenue des cancers du poumon. Cependant, ces résultats inattendus et analysés secondairement nécessitent d’être confirmés par un essai contrôlé.
Analyse
L’absence d’effet sur la mortalité globale et CV semble paradoxale au vu des effets protecteurs du canakinumab à 150 mg. Elle peut être liée à un manque de puissance statistique. L’étude avait initialement prévu d’inclure plus de 17 200 patients puis réduit à 10 061 pour des raisons financières. Par ailleurs, la mortalité CV incluait les décès par IDM, les morts subites, les décès par insuffisance cardiaque et par AVC. Or le canakinumab ne diminuait pas la prévalence des AVC, ce qui peut minorer les effets cardiaques du canakinumab. Cet effet dilution a pu aussi être majoré par la faible dose de canakinumab à 50 mg, dose initialement non prévue puis ajoutée à la demande des autorités américaines de la FDA. Cependant, l’effet protecteur du canakinumab n’était pas observé non plus avec la plus forte dose à 300 mg. Cette absence d’effet protecteur pourrait être due à des complications plus importantes de la forte dose de canakinumab.
L’ensemble de ces résultats montrent le rôle majeur de l’inflammation, et en particulier de l’IL-1β, dans la physiopathogénie de l’athérosclérose et des cancers, suggérant un certain bénéfice d’un traitement bloquant cette cytokine. Cependant, les risques infectieux doivent être pris en compte. D’autres études sont nécessaires pour cibler d’autres cytokines inflammatoires afin de préciser le rôle spécifique ou non de l’IL-1β et de confirmer l’effet anti-tumoral.
Références
[1] Ridker PM et al. Anti-inflammatory therapy with canakinumab in atherosclerosis disease. NJEM 2017;377:1119-32.
[2] Ridker PM et al. Effect of interleukin-1 inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2017; 390: 1833-42.