Fébuxostat et cœur : mortalité cardiovasculaire accrue ?
White WB, Saag KG, Becker MA et al. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med. 2018;378:1200-10. DOI: 10.1056/NEJMoa1710895
Analyse commentée réalisée par Pr Hang-Korng Ea
Introduction
L’étude CARES (Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities) est un essai clinique réclamé par la FDA dont l’objectif est d’évaluer la non-infériorité du fébuxostat par rapport à l’allopurinol dans la survenue des événements cardiovasculaires (CV) graves chez des patients ayant une goutte et des comorbidités CV. Les études qui ont permis la commercialisation du fébuxostat avaient, en effet, suggéré une prévalence accrue des événements CV chez des patients traités par fébuxostat par rapport à l’allopurinol [1,2]. Les événements CV graves comprenaient décès CV, infarctus du myocarde (IDM) et AVC non fatals et angine instable nécessitant une revascularisation.
Patients et méthodes
Cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a inclus 6 190 patients (84 % d’hommes, âge moyen 64 ans, IMC 33 kg/m2) qui avaient une goutte évoluant depuis 12 ans et compliquée de tophus chez 21 %. Les patients avaient de nombreuses comorbidités : diabète (38,5 %), HTA (92 %), dyslipidémie (87 %), IDM (38 %), syndrome coronarien aigu (27 %), AVC (14 %) et maladie rénale chronique (MRC) stade 3 (53 %). Ils ont été suivis pendant 32 mois mais 56 % des patients ont arrêté prématurément l’essai. Les patients inclus étaient répartis comme suit : 3 098 patients dans le bras fébuxostat et 3 092 patients dans le bras allopurinol.
Résultats
Sur le critère principal, l’étude a montré que le fébuxostat n’était pas inférieur à l’allopurinol sur la survenue des événements CV graves avec un hazard ratio (HR) à 1,03 (IC 95% : 0.87-1.23 ; p = 0,66). Cependant, l’analyse des objectifs secondaires a révélé une mortalité CV accrue dans le groupe fébuxostat par rapport au groupe allopurinol (134 vs 100 morts soit un HR 1,34 ; IC95% : 1.03-1.73 ; P=0.03). De même, la mortalité globale était plus élevée dans le groupe fébuxostat (243 vs 199 soit HR 1,22 ; IC 95 % : 1,01-1,47 ; p = 0,04) sans que l’incidence des IDM et AVC non fatals et des syndromes coronariens aigus nécessitant une revascularisation soit différente entre les deux groupes. Ces résultats d’apparence paradoxale entre l’objectif principal et la surmortalité CV et globale associée au fébuxostat sont difficiles à expliquer.
Commentaires
L’étude a des limites : il s’agissait d’une étude de non-infériorité, ce qui rend l’analyse des objectifs secondaires moins fiables ; plus de la moitié des patients ont interrompu l’essai (57,3 % avec le fébuxostat et 55,9 % avec l’allopurinol); une proportion plus importante de patients sous fébuxostat avait une uricémie inférieure à 300 µmol/l et enfin chez les patients décédés, ceux traités par fébuxostat prenaient plus souvent les AINS (4,8 vs 2,2 %) ou la colchicine (5,0 % vs 2,3 %) que ceux traités par allopurinol. Il existe donc une certaine hétérogénéité entre les deux groupes avec probablement des crises plus fréquentes dans le groupe fébuxostat.
Les résultats de cette étude renforcent les alertes des premières études et incitent à utiliser avec précaution le fébuxostat chez des patients ayant des comorbidités CV. Comme préconisées par les recommandations européennes [3], l’allopurinol est le traitement hypouricémiant de première intention chez les patients sans maladie rénale chronique et avec une clairance supérieure à 60 ml/min. Le fébuxostat doit être réservé aux patients qui ont soit une intolérance à l’allopurinol soit une MRC limitant la dose optimale de l’allopurinol. Chez les patients ayant des comorbidités CV, son association avec des AINS devrait être évitée.
Références
[1] Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase
III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008;59:1540-1548.
[2] Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005;353:2450-2461.
[3] Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017;76:29-42.